Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации

Рис. 1. Домовый опоссум (Monodelphis domestica) с детенышами. Изображение с сайта commons.wikimedia.org

Анализ генов, задействованных во время короткой беременности сумчатого млекопитающего домового опоссума, привел ученых к выводу о том, что первый этап беременности у сумчатых и плацентарных млекопитающих гомологичен. В то же время у сумчатых этот этап представляет собой иммунный ответ матери на плод, то есть воспалительную реакцию, приводящую к родам. Выдвинутое исследователями предположение об эволюционном происхождении первого этапа беременности у плацентарных — имплантации — от воспалительной реакции может по-новому объяснить парадоксальные данные о важности воспаления в начале беременности у плацентарных. Ключевая же инновация плацентарных, по мнению авторов, состоит в их способности управлять этим воспалением и подавлять его на длительное время.

При слове «беременность» мы, как правило, думаем о любом внутриутробном развитии детеныша, однако в более узком смысле оно обозначает свойственное только млекопитающим состояние, которое начинается вовсе не с оплодотворения яйцеклетки, а несколько позже, когда оплодотворенное и несколько раз поделившееся яйцо достигает слизистой оболочки матки и соприкасается с ней. Слизистая матки, эндометрий, состоит из двух основных клеточных компонентов: из клеток эпителия и клеток стромы. И те, и другие клетки основательно готовятся к будущей встрече с яйцом.

У человека (у женщин), например, такая подготовка происходит каждый раз во время последней фазы менструального цикла. Клетки стромы разрастаются, эпителиальные клетки обзаводятся дополнительными выростами и микроворсинками, появляется и разрастается множество желез — в целом эндометрий значительно утолщается. Контакт между подготовленным эндометрием и яйцом приводит к имплантации зародыша — закреплению его на стенке матки. После имплантации из тканей зародыша развивается плацента, которая своими выростами вдается в эндометрий и в дальнейшем обеспечивает дыхание и питание зародыша. Часть тканей эндометрия в месте прикрепления зародыша так же входит в состав плаценты, в них происходит значительное разрастание сосудов и приток крови. Контакт и имплантация у человека происходят на 6–7 сутки после оплодотворения, следующая за ними плацентация длится весь первый триместр беременности. На втором-третьем триместре происходит быстрый рост и развитие плода. В конце третьего триместра ткани эндометрия готовятся к отторжению плаценты, связь нарушается и наступают роды.

Все стадии беременности характеризуются своими особенностями, однако наиболее критической является стадия имплантации. Так, у человека примерно 75% неудачных беременностей являются результатом нарушения процесса имплантации. Без этой стадии невозможно дальнейшее развитие плода. И, к сожалению, именно неготовность эндометрия к имплантации, которая чаще всего и является первопричиной неудачных беременностей, хуже всего поддается лечению.

Вовсе не у всех млекопитающих появление детенышей происходит по описанному выше сценарию. Среди современных млекопитающих выделяют три основные группы: однопроходные, сумчатые и плацентарные. Традиционно считается, что однопроходные отделились от общей ветви развития млекопитающих раньше всех, примерно 161–217 млн лет назад (рис. 2, коричневая ветвь), и представляют собой наиболее примитивную группу млекопитающих. Наилюбопытнейшая их особенность дала им их второе название — яйцекладущие. Хотя у этих животных и есть шерсть, молочные железы и другие особенности, свойственные млекопитающим, их детеныши вылупляются из яиц. Группы сумчатых (рис. 2, красная ветвь) и плацентарных разошлись несколько позже — по последним данным, примерно 160–172 млн лет назад (см.: Z.-X. Luo et al., 2011. A Jurassic eutherian mammal and divergence of marsupials and placentals); на рис. 2 это событие еще отнесено к более позднему, меловому, периоду.

Сумчатых млекопитающих считают более примитивными, чем плацентарных. У них детеныш рождается сильно недоразвитым и должен самостоятельно забраться в сумку матери и крепко-накрепко вцепиться в находящийся там сосок. В таком положении он и проводит первые недели/месяцы своей жизни. Само живорождение, судя по всему, среди млекопитающих появилось лишь один раз — после отделения однопроходных от общей ветви. Для сравнения, среди чешуйчатых рептилий это событие независимо произошло 115 раз (D. G. Blackburn, 2015. Evolution of vertebrate viviparity and specializations for fetal nutrition: a quantitative and qualitative analysis). Вероятнее всего, общие предки сумчатых и плацентарных не откладывали яйца уже с середины юрского периода.

Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации

Рис. 2. Эволюционное древо млекопитающих. Рисунок с сайта batrachos.com

У сумчатых вынашивание детеныша очень короткое, и этот процесс пока плохо изучен. У самок этих необычных зверей по две матки, раздвоенное влагалище и, соответственно, раздвоенный пенис у самцов. Зародыш начинает свое развитие в яйце и вылупляется из него лишь незадолго перед родами. После вылупления он контактирует с эндометрием матери и прикрепляется к нему, затем происходит формирование плохо развитой плаценты, но очень скоро эта связь разрушается и наступают роды. Таким образом, у сумчатых беременностью в узком смысле является очень короткий промежуток времени между прикреплением зародыша и родами — около 15–35% времени от и так очень короткого внутриматочного развития (L. Selwood, 2000. Marsupial egg and embryo coats). Именно этот небольшой, но очень важный этап и изучили исследователи из США на примере домового опоссума (рис. 1).

С момента зачатия и до родов у опоссума проходит всего 14 дней. На 11-й день развития покровы эмбриона и эндометрий уже имеют множество складок, точно соответствующих друг другу, но физического контакта между ними нет, так как их разделяет еще не разорвавшаяся яйцевая оболочка. На 12-й день происходит вылупление, эндометрий уплощается и расширяется, его эпителиальный слой выделяет большое количество секрета, препятствующего хорошему контакту между эмбрионом и матерью. Однако именно в середине 12-го дня эмбрион прикрепляется к железистой стенке матки.

Ученые сравнили экспрессию генов в матке опоссума до оплодотворения, на 7-й и на 13,5-й день после оплодотворения. Оказалось, что целые кластеры генов меняют свою активность в течение внутриутробного развития зародыша, причем 51% изменений были обеспечены отличием последней стадии от двух предыдущих. Именно на 13,5-й день, когда между матерью и зародышем имеется физический контакт, исследователи обнаружили повышение уровня экспрессии генов, которые у плацентарных считаются маркерами процесса имплантации (рис. 3). После этого открытия было решено провести полное (насколько позволяли данные) сравнение транскриптомов опоссума во время прикрепления зародыша и плацентарных во время имплантации. Информацию об изменениях в транскрипции у плацентарных (кроликов и человека) исследователи взяли из предыдущих исследований других авторов (J.-L. Liu et al., 2016. Identification of gene expression changes in rabbit uterus during embryo implantation; A. Riesewijk et al., 2003. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology; S. Mirkin et al., 2005. In search of candidate genes critically expressed in the human endometrium during the window of implantation; L. C. Kao et al., 2002. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation).

Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации
Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации

Рис. 3. Уровень экспрессии известных маркеров имплантации плацентарных у опоссума по дням. По вертикали указано, во сколько раз возрастает экспрессия соответствующих генов по сравнению с экспрессией в небеременном состоянии. Красная стрелка указывает момент разрыва яйцевых оболочек, звездочка ‒ наступление родов. Рисунок из обсуждаемой статьи в PNAS

Оказалось, что из известных для кролика 217 генов, экспрессия которых повышена во время имплантации, 83 имеют повышенную экспрессию на стадии прикрепления зародыша у опоссума. Среди генов, маркирующих готовность к имплантации у человека, порядка трети (по разным исследованиям это 31 из 92, 10 из 28 и 20 из 66 генов) также активизируются во время формирования контакта между матерью и зародышем у опоссума. Такое перекрытие между генами значимо и в совокупности с анатомическими особенностями беременности сумчатых говорит о гомологии между процессом прикрепления у сумчатых и процессом имплантации у плацентарных. В связи с тем, что сумчатые являются более примитивной группой, можно предположить, что у общих предков сумчатых и плацентарных беременность в узком смысле проходила как некий вариант типичного для сумчатых процесса прикрепления зародыша к эндометрию, а уже от этого варианта произошла имплантация плацентарных.

Во время беременности плацентарных наблюдаются три иммунологически различающихся этапа (рис. 4). Во время имплантации и плацентации возникают признаки воспаления в организме. На этом этапе эмбрион нарушает целостность эпителиального покрова матери, часть клеток гибнет и иммунная система должна расчистить это «поле битвы». Именно в этот период наблюдается так называемая тошнота беременных. На втором иммунологическом этапе битва завершена и признаки воспалительной реакции исчезают, а будущая мама чувствует себя лучше всего. В конце беременности воспалительные процессы возобновляются и приводят к отторжению плаценты маткой и к родам.

С одной стороны, воспаление, особенно на первом этапе беременности, — вещь неприятная и кажется, что оно угрожает эмбриону. Но с другой стороны показано, что прием противовоспалительных средств в период имплантации снижает вероятность успешно забеременеть, а небольшое локальное повреждение тканей в матке, наоборот, может повысить эту вероятность (G. Mor et al., 2011. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site). Кроме того, такие клетки иммунной системы, как макрофаги, в норме уничтожающие патогены, попавшие в организм, входят в состав плаценты, где они полностью меняют свои функции и начинают поддерживать эмбриональные клетки плаценты. Получается парадоксальная ситуация: воспаление, которое обычно имеет целью уничтожить чужеродный объект (а половина генетической информации эмбриона происходит от отца, и назвать его частью организма матери было бы ошибкой), необходимо для начала беременности.

Воспалительная реакция на эмбрион у сумчатых приводит к родам, а у плацентарных — к имплантации

Рис. 4. Три иммунологические стадии беременности у человека. Светло-зеленым показано воспаление. Рисунок из статьи: G. Mor et al., 2011. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site

В обсуждаемом исследовании многие гены, экспрессия которых повышается как у плацентарных, так и у сумчатых, относятся к генам, задействованным в воспалительном процессе, иммунном ответе и синтезе цитокинов. Иммунологически прикрепление эмбриона к эндометрию у сумчатых сопровождается воспалительными и ранозаживляющими процессами: увеличивается количество макрофагов, повышается активность нейтрофилов, растет экспрессия генов, вовлеченных в синтез и метаболизм простагландинов. Исследователи полагают, что именно иммунный ответ матери, именно воспаление и приводит к родам у опоссума. При этом все описанные особенности процесса относятся только к периоду после разрыва яйцевой оболочки.

Таким образом, короткая беременность сумчатых (всего 2 дня у опоссума) представляет собой не что иное, как воспалительный ответ матери на прикрепление эмбриона к стенке матки. Если вспомнить, что прикрепление эмбриона у сумчатых и имплантация плацентарных гомологичны, можно прийти к предположению о том, что самый первый и самый уязвимый этап беременности плацентарных произошел от воспалительной реакции в ответ на чужеродное тело — эмбрион. А отсюда напрашивается вывод: плацентарные по сравнению со своими предками изобрели не беременность или плаценту в целом, а способность управлять воспалительным процессом и подавлять его на длительном втором иммунологическом этапе беременности.

Источник: elementy.ru

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

три + тринадцать =